乌头属Aconitum L.植物属于毛茛科（Ranunculaceae），全宇宙约有350种，浮浅散布于北半球温带地区。中国有200多种，主要散布于西南地区[1-2]。中药材川乌、草乌、甘青乌头、附子、关白附、雪上一枝蒿的原植物等都为该属植物，其中川乌、草乌、附子作为临床常用药物，被《中国药典》2015年版收录。乌头在蒙、藏医中均为常用药材。乌头类中药多功强效捷，尤其是在危重病症的抢救和慢性顽病痼疾、疑难病证颐养中自大出特有疗效，自古于今一直为临床浮浅欺诈。然而，由于其含有毒性猛烈的二萜类双酯型生物碱，乌头类中药毒性极大，未经炮制或炮制不当服用均可出现中毒，重者会导致圆寂[3]。因此，乌头类中药是咫尺临床欺诈浮浅，且具有代表性的一类有毒中药。乌头生品中主要的毒性身分和有用身分均为二萜类生物碱，由于其颐养窗局促极乐净土 裸舞，临床使用大大受限，因使用方法不当或作假的进补方法导致的安全性事件时有发生[4]。

乌头始载于《神农本草经》：“其汁煎之、名射周，杀兽类”，被列为低品，其性顽强迅捷，以后历代医家及本草著述称乌头“有毒”，用之不当，易出现严重的毒反作用。《本草纲要》中记录：“草乌头、射罔，乃至毒之药。非若川乌头、附子东谈主所培育，加以酿制，杀其毒性之比。自非风顽急疾，不行轻投。”可见早在几千年前，古东谈主对乌头类中药的毒性就有明确的意志。只有正确意志乌头毒性，用合乎的顺序去欺诈它，才能让乌头类中药安全可控的施展其药用价值。因此对其毒性及磋议机制的磋议一直是乌头类中药磋议的纷乱地方。本文通过对乌头类中药化学身分、急性毒性、毒性过火机制等磋议近况进行回来，为其临床安全使用提供参考。

1 与毒性磋议的化学身分磋议

乌头属植物的主要化学身分是二萜类生物碱，字据其骨架碳原子数量过火类型结构上的相反，不错分为4大类：C20、C19、C18-二萜生物碱和双二萜生物碱。其中C19-二萜生物碱中的乌头碱型生物碱是咫尺磋议最多的一类生物碱，亦然最具毒性的植物身分之一[5]。按照取代基的不同乌头碱型生物碱又可分为双酯型二萜生物碱、单酯型二萜生物碱和醇胺型二萜生物碱[6]，三者的毒性大小执法：双酯型＞单酯型＞醇胺型。药材中较纷乱、量较高且磋议报谈最多的3种C19-二萜生物碱为乌头碱（aconitine）、新乌头碱（mesaconitine）、次乌头碱（hypaconitine），都属于双酯型二萜生物碱。3种双酯型二萜生物碱均含有剧毒，是乌头类中药的主要毒效身分，其中乌头碱毒性最强。小鼠ig给药，三者半数致死量（LD50）值永诀为1.0～1.8、1.9、5.8 mg/kg[7]。

双酯型二萜生物碱性质不厚实，遇水、加热易被水解或剖析，其C-8位上的乙酰基水解或剖析，失去一分子醋酸，得到相应的苯甲酰单酯型生物原碱，即苯甲酰乌头原碱（benzoylaconine）、苯甲酰新乌头原碱（benzoylmesaconine）、苯甲酰次乌头原碱（benzoylhypaconine），其毒性为双酯型二萜生物碱的1/200～1/500。再进一步水解，使C-14位上的苯甲酰基水解或剖析，失去一分子苯甲酸，得到亲水性氨基醇类乌头原碱，即乌头原碱（aconine）、新乌头原碱（mesaconine）、次乌头原碱（hypaconine），其毒性仅为双酯型二萜生物碱的1/2 000～1/4 000。因此乌头类中药在炮制历程中加水、加热处理，都能促进双酯型二萜生物碱水解（图 1），使其结构发生变化，起到减毒的恶果。

2 急性毒性磋议

乌头类中药生品毒性较大，误服或过量服用极易导致中毒。所含有主要身分乌头碱、次乌头碱与新乌头碱毒性极大，但同期亦然其有用身分。字据乌头碱、新乌头碱和次乌头碱不同给药道路的小鼠LD50值测定遣散，三者急性毒性大小为乌头碱≈新乌头碱＞次乌头碱。乌头经炮制加工或煎煮历程，水解后形成的苯甲酰乌头原碱、苯甲酰新乌头原碱、苯甲酰次乌头原碱急性毒性大大缩短。部分二萜类生物碱对小鼠的急性毒性实验遣散[4， 8-9]见表 1。

表 1 部分二萜类生物碱的急性毒性实验遣散 Table 1 Acute toxicity tests for diterpenoid alkaloids in mice

乌头类药材以雪上一枝蒿毒性最剧烈，是川乌、草乌毒性的几十倍。草乌的毒性大于川乌，附子为川乌的子根加工品，其毒性小于川乌。草乌、川乌和附子LD50值[11]永诀为292.38、3 300、11 301 mg/kg。乌头类药材经炮制后急性毒性显赫缩短，可供内服。刘帅等[12]进行了草乌过火炮成品的急性毒性实验磋议，遣散标明，生草乌LD50值为700.9 mg/kg，按《中国药典》顺序炮制后毒性减小，无法测出LD50值，其粉末和水煎液的最大给药量永诀为20和64 g/kg。各组小鼠从ig后5 min均运行出现不同进程的出汗、泻肚、口吐白沫、怒放不合作、呼吸仓猝或呼吸穷困、痉挛、僵直、大小便失禁等中毒症状，抽搐，直至圆寂。剖解圆寂小鼠可见肺部有不同进程水肿，胃胀、部分肠管充盈，心肌魁梧，肝脏发黑。附子药用有3种规格，永诀为盐附子、黑附片和白附片。柴玉爽等[11]从毒效角度动身，相比附子3种饮片规格毒性大小，遣散标明白附片和黑顺片毒性较小，其最大给药剂量均为20.52 g/kg，盐附子毒性较大，LD50为11.301 g/kg；临床安全指数由大到小秩序为黑顺片＞白附片＞盐附子。

张少华等[13]以川乌与防己配伍（乌防）前后的水煎液永诀ig小鼠，其中乌防1∶1组和乌防1∶2组LD50明显大于川乌单煎组（P＜0.05、0.01），标明防己与川乌配伍能缩短川乌的毒性。川乌与白芍配伍后，不同比例水煎液LD50值均大于川乌单煎液（P＜0.01），标明川乌与白芍配伍能缩短川乌的毒性[14]。通过平行相比附子和附子配伍不同比例甘草的LD50和半数中毒量（TD50），遣散标明，当附子甘草配伍比例为1∶1和1∶3时，附子LD50和TD50增大[15]。附子配伍不同比例防风、黄芪后，附子的LD50和TD50也得到不同进程地提升，且减毒作用与药物的配伍比例关联[16]。以上遣散证实相杀、相畏配伍是我国古代先贤在欺诈有毒中药历程中践诺的回来，具有一定的科学性。3种乌头经炮制或配伍后对小鼠的急性毒性实验遣散见表 2。

孙悦车震门 表 2 炮制或配伍对3种乌头急性毒性的影响 Table 2 Acute toxicity tests for processing or compatibility of three species of Aconitum L. in mice 3 毒性与磋议机制

乌头类中药的主要毒性着手于3种双酯型二萜生物碱，其毒性作用主如果影响核心神经系统、腹黑和肌肉组织。其中损害腹黑是乌头碱中毒最纷乱、最多见的危机因素。当代磋议标明，乌头类生物碱的毒理学机制主要包括影响电压依赖性钠离子通谈、调遣神经递质开释、促进脂质过氧化作用和素质细胞凋一火等[18]。乌头碱可使核心神经系统及周围神经先激昂后麻痹，闭塞冲动的发生和传导，出现一系列胆碱能神经毒蕈碱（M）样症状和烟碱（N）样症状，因而使心率变慢、心律不都、血压着落[19]。此外乌头碱可胜利作用于心肌细胞，使心室内异位起博点的激昂性增高和产生折返犀利，形成单源或多源多形室性早搏、室性心动过速、心室轰动等[20]。乌头类中药中毒露出为唇、舌、排场、看成麻痹及流涎、吐逆、浮夸、心慌、心率降速或心动过速、肤冷、血压着落、早期瞳孔削弱后放大、肌肉强直、呼吸痉挛、窒息而危及生命。

3.1 腹黑毒性

乌头类中药的腹黑毒性主如果由于乌头碱中毒引起。咫尺，通过离子通谈、细胞酶学、离子信号变化、DNA挫伤以及卵白抒发等方面的磋议，对乌头碱的心肌细胞毒性过火作用机制磋议取得了一定的进展（表 3）。心律失常是乌头碱中毒的最典型、最主要的临床露出[20]，但其作用机制较为复杂。当代磋议标明，乌头碱素质心律失常与乌头碱阻扰细胞内Ca2+稳态[21]，激活内质网钙开释通谈兰尼碱受体（RyR2）[23]，抗胆碱和阻断迷跑神经特征[10]，影响K+、Na+通谈[34]、促进脂质体过氧化响应[29]等关联。此外，乌头碱可素质Cx43卵白在特定位点脱磷酸化可能是其心肌细胞毒性的纷乱程序[32]。乌头碱可遏制一系列呼吸酶的活性，形有利肌细胞能量代谢贫乏[25-28]，估量乌头的腹黑毒性可能与心肌细胞能量代谢关联。

表 3 乌头类生物碱心肌细胞毒性及机制 Table 3 Cytotoxicity and mechanism of alkaloids in plants of Aconitum L. on cardiac muscle cells 3.2 神经毒性

乌头类中药过火生物碱神经毒性过火机制磋议近几年也取得了一定进展（表 4）。乌头碱、次乌头碱可使离体大鼠膈肌-膈神经肌肉闭塞，其机制主如果神经复合动作电位被阻断所致[39]。Peng等[40]用乌头碱作用于星形间质细胞（ICC），发现细胞膜竣工性受到挫伤，导致细胞内Na+、K+、Ca2+离子溢出和Na+，K+-ATP酶失活，其主要机制可能是离子杂乱导致细胞呼吸链中断，使无氧呼吸加多和糖原多数剖析，最终形成细胞的能量代谢抑制而受到挫伤。韩屾等的磋议标明，乌头类中药在大鼠全体动物测验中未见神经毒性作用，但在海马神经元体外培养模子中，露出出神经毒性，这可能与血脑障蔽及体内代谢关联。生川乌明显影响小鼠黏着斑（Focal adhesion）通路中的黏附素（ECM）、局部黏附激酶（FAK）和GTP聚首卵白（Cdc42）等关节基因，估量生川乌可能是通过影响小鼠Focal adhesion信号通路的关节基因而引起毒性，最终导致毒性的产生。严光焰等[47]磋议发现生川乌对小鼠的肌耐力无明显影响，但剂量为生药27.6 g/kg时，可影响小鼠顾忌获取才气以及遏制小鼠的自愿行径，是以生川乌对小鼠神经行径仍有不良影响。

表 4 乌头类中药过火生物碱神经毒性及机制磋议 Table 4 Neurotoxicity and mechanism of plants in Aconitum L. and its main alkaloids 3.3 生殖毒性

乌头碱各剂量组对大鼠睾丸间质细胞均无明显毒性作用[48]，但高剂量乌头碱（5、50 µg/mL）对大鼠睾丸撑抓细胞具有一定的毒性作用，可遏制大鼠睾丸撑抓细胞的增殖，缩短其对乳酸分泌的刺激作用[49]。张建军[50]磋议了盐附子、生川乌、生草乌过火主要毒性身分乌头碱的生殖毒性，发当今体内它们对雄性大鼠性腺无明显毒性作用；体外实验，乌头碱各剂量组（50、500、5×103、5×104 ng/mL）对Leydig细胞无明显毒性作用；仅高剂量乌头碱（5、50 µg/mL）对Sertoli细胞具有一定毒性作用。

3.4 胚胎毒性

Xiao等[51]将大鼠胚胎在发育关节时候分离出来线路于不同浓度的乌头碱下，发现2.5 mg/L乌头碱即可影响胚胎的滋长发育，主要露出为冠臂和头部长度的减少、体节数着落、身体形态转变；当乌头碱浓度高潮到5 mg/L时会引起胚胎严重罪状，包括腹黑缺损（如心血管的黏连和心包腔的扩展）、体节不划定、脑畸变等。刘强强等[52]磋议乌头碱对体外培养的大鼠卵巢颗粒细胞的毒性，发现乌头碱浓度高于5 mg/L时，对雌性大鼠卵巢颗粒细胞有毒性作用，主要露出为遏制颗粒细胞的增殖及对细胞的氧化挫伤作用。肖凯[53]磋议了盐附子、生川乌、生草乌及乌头碱的胚胎发育毒性过火作用机制，遣披发现生草乌8.39 g生药/kg出现胎鼠身长减小、胸骨骨化数减少，自大出一定的胚胎毒性。在体外胚胎培养实验中，生草乌＞1.25 mg/mL和乌头碱＞2.5 μg/mL对大鼠胚胎具有明显胚胎毒性和致畸性。并以为生草乌和乌头碱对脏层卵黄囊（VYS）结构阻扰和功能的干豫可能是其胚胎发育毒性的纷乱机制之一。在尚未明确乌头类中药对东谈主体胚胎发育的影响之前，冷漠妊妇在妊娠时期应慎用乌头类中药，幸免对胚胎发育产生毒性作用。

4 瞻望

乌头类中药川乌、草乌、附子等为临床常用药，但由于其毒性较大，一般需炮制后方可供内服使用。乌头经蒸、煮等顺序加工处理历程，所含剧毒的双酯型生物碱水解，转机成毒性较小的苯甲酰单酯型生物碱；再进一步将苯甲酰基水解，失去一分子苯甲酸，得到险些无毒性的乌头原碱，既缩短了剧毒双酯型生物碱的量，新转机的单酯型生物碱又保留了部分功效，从而达到减毒存效的指标。在炮制历程中，多数的生物碱类身分流失。乌头类中药服用方法多条件先煎久煎，进一步缩短汤液中双酯型生物碱的量，保证了临床用药的安全性。乌头类中药经炮制和煎煮后毒性缩短，临床使用安全边界增大。关联词，由于乌头生物碱类身分等于有毒身分亦然有用身分，量缩短导致毒性大大减少的同期，疗效也缩短[54-55]。因此，奈何保证乌头类药物临床使用的安全、有用、可控是亟待处罚的问题。

对乌头类中药的毒性过火机制进行深远磋议和回来，从不同的角度揭示乌头毒性机制，进展乌头类中药毒性的当代科学内涵，不错愈加有用地提醒乌头的合理安全欺诈及进一步磋议。对乌头类中药炮制配伍减毒的合感性及内在科学机制作念深远探索，弄清其主要身分及水解产品的比例与毒-效之间的谱效关系[56]，进一步阐释乌头炮制或配伍欺诈的“减毒存效”机制。终末极乐净土 裸舞，聚首传统教会与HPLC、LC-MSn，MIR等当代分析时刻，设置愈加科学合理的质地截止及评价程序，大大促进乌头类中药的当代化磋议，使其愈加合理科学地欺诈于临床，使有毒中药施展更大的价值。